Tìm ra cơ chế gây viêm của tinh thể urat trong bệnh gout
Bệnh thống phong hay bệnh gout, là một trong những bệnh lâu đời nhất của con người được ghi nhận và là một bệnh viêm khớp rất đau. Gout là một rối loạn của phản ứng tự viêm liên quan đến sự kết tinh các tinh thể natri urat (monosodium urate – MSU - hay còn gọi là tinh thể muối của acid uric) ở các khớp hay màng bao khớp thường gặp trong tình trạng tăng acid uric huyết. Nhưng cách thức tinh thể urat kích thích phản ứng viêm như thế nào thì các nhà khoa học vẫn chưa giải thích được trong hằng thế kỷ. Những nghiên cứu gần đây cho thấy hệ miễn dịch tự nhiên (tự miễn) của cơ thể có thể đã gây ra phản ứng viêm của gout khi có mặt của các tinh thể urat. Sự phát hiện này đặt ra một câu hỏi là hệ miễn dịch tự nhiên của cơ thể đã nhận ra sự có mặt của các tinh thể urat như thế nào cũng như là xác định các thụ thể liên quan đến quá trình nhận diện này. Nhờ vào sự phát triển của sinh học phân tử cộng với kỹ thuật chuột knockout (chuột biến đổi gen), nghiên cứu mới của nhóm nghiên cứu Rock ở Trường Y Khoa, Đại học Massachusetts của Hoa kỳ công bố trên Tạp chí nghiên cứu lâm sàng (The Journal of Clinical Investigation) năm 2006 số tháng 8, trang 2262–2271 của Hội nghiên cứu lâm sàng Hoa kỳ (the American Society for Clinical Investigation) đã chứng minh được tinh thể urat kích thích phản ứng viêm thông qua con đường khác với con đường mà vi sinh vật kích thích phản ứng viêm. Kết quả nghiên cứu cho thấy interleukin-1 (IL-1), thụ thể interleukin-1 (IL-1R) và tín hiệu của thụ thể IL-1R, MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloid differentiation primary response protein 88 ) là thành phần quyết định trong phản ứng viêm mãnh liệt khởi sự bởi các tinh thể urat, chứ không phải qua các thụ thể Toll-like (Toll-like receptor - TLR), thụ thể thông thường của các phản ứng viêm trong cơ chế miễn dịch tự nhiên.
Những
quan
sát
trước
đây
của
nhóm
nghiên
cứu
này
làm
cho
họ
nghĩ
là
các
tinh
thể
urat
có
thể
có
chức
năng
giống
như
các
tín
hiệu
‘nguy
hiểm’
và
khởi
động
hệ
thống
miễn
dịch
tự
nhiên
giống
như
cách
mà
hệ
miễn
nhiễm
này
đáp
ứng
khi
có
các
vi
sinh
vật
xâm
nhập
là
thông
qua
tác
động
lên
thụ
thể
TLR.
Để
chứng
minh
giả
thuyết
có
đúng
hay
không,
Rock
và
cộng
sự
đã
tiêm
hỗn
dịch
có
chứa
tinh
thể
urat
vào
màng
trong
bụng
của
chuột
bình
thường
cũng
như
các
chuột
đã
knockout
không
có
các
thụ
thể
TLR
khác
nhau
và
sau
đó
kiểm
soát
đáp
ứng
của
phản
ứng
viêm
bằng
cách
xác
định
số
lượng
các
dòng
bạch
cầu
trung
tính.
Kết
quả
đã
làm
các
nhà
khoa
học
ngạc
nhiên
là
cả
8
chủng
chuột
không
có
các
thụ
thể
TLR
đều
không
thể
hiện
sự
thiếu
hụt
nào
về
dòng
bạch
cầu
trung
tính
và
cơn
viêm
vẫn
khởi
phát
giống
như
chuột
bình
thường.
Nhằm
khẳng
định
vai
trò
của
các
TLR
trong
phản
ứng
viêm,
thí
nghiệm
cũng
được
tiến
hành
trên
các
tế
bào
chuyển
gen
với
gen
mã
hóa
ra
các
TLR.
Khi
kích
thích
bởi
tinh
thể
urat,
các
tế
bào
chuyển
gen
này
cũng
không
cho
đáp
ứng
và
không
có
sự
hoạt
hóa
các
thụ
thể
TLR.
Kết
quả
này
chứng
tỏ
tinh
thể
urat
kích
thích
phản
ứng
viêm
không
thông
qua
tác
động
trực
tiếp
lên
các
thụ
thể
TLR.
Cấu trúc chủ yếu liên quan đến tín hiệu của thụ thể TLR là thụ thể Toll/IL-1 (TIR). TIR cũng là tín hiệu của vài loại thụ thể IL-R, đặc biệt là IL-1R. TIR có thể tìm thấy ở khoảng gian bào gần kề với tất cả các thụ thể TLR và vài thụ thể IL-R. Thụ thể TIR có một nhóm các protein adaptor bao gồm MyD88, TIRAP (adaptor protein thụ thể TIR), TRIF (protein adaptor thụ thể TIR cảm ứng interferon-ß) và TRAM (phân tử đáp ứng TRIF). Chỉ khi liên kết với protein adaptor này thì thụ thể TIR mới thực hiện được chức năng sinh học cơ bản là tín hiệu của thụ thể TLR và thụ thể IL-R. Nhóm nghiên cứu tiến hành thử nghiệm với chuột thiếu các protein adaptor này. Sự vắng mặt của của TIRAP, TRIF và TIRAM hoàn toàn không làm giảm tác động gây viêm của tinh thể urat, không có tác động lên các dòng bạch cầu trung tính, nhưng ở chuột thiếu MyD88 khi kích thích bởi tinh thể urat thì phản ứng viêm lại không xảy ra bao gồm giảm các dòng bạch cầu trung tính và các chất tiền viêm cytokin.
Từ kết quả này, Rock và cộng sự tiếp tục kiểm tra vai trò của các thụ thể IL-1R cũng như là các thụ thể khác mà có tín hiệu trung gian thông qua MyD88. Các thí nghiệm tiếp tục tiến hành với chuột thiếu các thụ thể IL-1R và IL-18R. Chuột thiếu thụ thể IL-1R thì cho thấy sự giảm đáp ứng với phản ứng viêm kích thích bởi tinh thể urat (giống như là kết quả của chuột thiếu MyD88). Sự giảm đáp ứng viêm không xảy ra ở chuột thiếu thụ thể IL-18R. Điều này chứng minh phản ứng gây viêm bởi tinh thể urat cần thiết phải có sự có mặt của thụ thể IL-1R. Mặc khác, khi dùng các kháng thể trung hòa chuyên biệt cho IL-1 chữa trị cho chuột bình thường gây viêm bằng các tinh thể urat thì cũng làm giảm đáp ứng của phản ứng viêm.
Kết quả này thật là bất ngờ vì trước nay thụ thể IL-1R không được cho là thụ thể của hệ miễn dịch tự nhiên, tuy nhiên kết quả này cũng đã cho thấy sự phù hợp với những khám phá mới đây về cơ chế kiểm soát sự hoạt động của interleukin-1ß (IL-1ß) lên thụ thể IL-1R. IL-1ß là một cytokin tiền viêm. Kết hợp với các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy là khi bị tác động bởi tinh thể urat, đại thực bào hoặc bạch cầu đơn nhân sẽ sản xuất ra IL-1ß, IL-1ß sẽ kích hoạt phản ứng viêm thông qua con đường phụ thuộc vào IL-1R/MyD88. Thêm vào đó, nhóm nghiên cứu cũng chứng minh là quá trình gây viêm của tinh thể urat không cần các thụ thể IL-1R và MyD88 trong các tế bào có nguồn gốc từ tủy xương (bạch cầu) mà các tế bào khác đã đáp ứng với IL-1ß và chuyển thành tín hiệu viêm. Kết quả là các chất tiền viêm phụ thuộc vào IL-1R/MyD88 được khuếch đại lên. Các chất tiền viêm này kích thích sự gia tăng các dòng bạch cầu trung tính, khởi phát quá trình viêm và đồng thời các chất này lại quay lại kích thích sự sản sinh ra IL-1ß và làm phản ứng viêm thêm trầm trọng.
Vai trò trung tâm của IL-1R/MyD88 và IL-1 trong phản ứng viêm kích thích bởi tinh thể urat của gout đã được làm sáng tỏ dù vẫn còn các giai đoạn khác của phản ứng viêm chưa được xác định. Cơ chế gây viêm của tinh thể urat hoàn toàn khác với cơ chế gây viêm của vi sinh vật. Khám phá cơ chế gây viêm của tinh thể urat này có thể giúp cho việc tìm ra thuốc mới có tác dụng tốt hơn trong điều trị bệnh gout.
Các khái niệm hỗ trợ[sửa]
Thụ thể toll-like (Toll-like receptor - TLR) là các protein xuyên màng loại I, có vai trò trong nhận dạng ra các mầm bệnh và hoạt hóa tế bào miễn dịch đáp ứng lại như là phần chính trong hệ miễn dịch tự nhiên. Ở động vật có xương sống các thụ thể TLR này có khả năng đáp hoạt hóa hệ thống miễn dịch đặc hiệu (miễn dịch thu được), liên kết giữa đáp ứng miễn dịch tự nhiên và miễn dịch đặc hiệu. TLR là thụ thể có khả năng nhận ra và ghi nhớ các bản mẫu, liên kết với các mẫu của phân tử có liên quan đến mầm bệnh cũng như các phân tử nhỏ thường tìm thấy trong mầm bệnh. TLR ở động vật có vú được xác định năm 1997 tại Đại học Yale bởi Medzhitov và Janeway. Cho đến nay có 11 Toll gen của động vật có vú mã hóa ra 11 TLR khác nhau đã được xác định.
Interleukin (IL) là một nhóm các cytokin được sản xuất bởi rất nhiều các tế bào khác nhau trong cơ thể. Tuy nhiên do lần đầu tiên IL được tìm thấy là do các bạch cầu sàn xuất ra như là một phương tiện truyền thông tin liên lạc nên được đặc tên là IL. Interleukin là chữ ghép của sự liên lạc (communication- inter-) và bạch cầu (leukocyte – -leukin). Chức năng của hệ thống miễn dịch phụ thuộc phần lớn vào IL. Cho đến nay, có 25 loại IL đã được xác định. Các bất thuờng về về IL bao gồm bệnh tự miễn dịch và suy giảm miễn dịch. IL-1ß là một loại interleukin.
Adaptor protein là một protein gắn kết với protein chính trong quá trình chuyển hóa tính hiệu. Các protein này tự bản thân của nó không có tính enzym nhưng khi liên kết với protein chuyên biệt bằng phản ứng protein-protein thì có thể dẫn đến sự hình thành một phức hợp protein. Phức hợp này có các hoạt tính hoá sinh và hoạt tính enzym thực hiện các chức năng trao đổi chất và chuyển hoá tín hiệu.
Tài liệu tham khảo[sửa]
- Journal of Clinical Investigation 2006, 116, 2062–2072 (free access);
- Journal of Clinical Investigation 2006, 116, 2073–2075 (free access);
- Topical Review 2004, 4, 1-8; 4. Arthritis Research & Therapy 2006, 8 (Suppl 1), S3.
