Giải Nobel sinh lý học hay y học 2001

Từ Thư viện Khoa học VLOS
Bước tới: chuyển hướng, tìm kiếm

Thông cáo báo chí

Ngày 8-10-2001

Hội đồng trao giải Nobel tại viện Karolinska hôm nay đã quyết định trao giải Nobel về Sinh lý học và Y học năm 2001 cho tập thể

Leland H. Hartwell, R. Timothy (Tim) Hunt và Paul M. Nurse

với những khám phá về "các yếu tố điều hòa then chốt của chu trình tế bào"


Tóm tắt

Các phase khác nhau của chu trình tế bào. Trong phase đầu tiên ( G1) tế bào tăng trưởng. Khi đạt được một kích thước nào đó, tế bào bước vào phase tổng hợp DNA ( s) nơi nhiễm sắc thể được nhân đôi. Trong suốt phase tiếp theo (G2) tế bào tự chuẩn bị cho phân bào. Trong nguyên phân (M) nhiễm sắc thể được phân tách và chia cho hai tế bào con, do đó một cách chính xác mỗi tế bào sẽ nhận cùng một số lượng nhiễm sắc thể. Các tế bào sau đó trở lại G1 và chu trình tế bào được hoàn tất. Những người được giải Nobel năm nay đã sử dụng các phương pháp sinh học phân tử và di truyền học,khám phá ra các cơ chế kiểm soát chu trình tế bào. Các phân tư CDK và cyclin điều chỉnh tế bào từ một phase sang phase kế tiếp. Các phân tử CDK có thể được so sánh với động cơ và cyclin với hộp số hoặc động cơ sẽ chạy vào giai đoạn nghỉ hoặc sẽ điều chỉnh tế bào bước vào phân bào.


Mọi cơ thể sống được tạo thành từ các tế bào được nhân lên thông qua sự phân bào. Một cơ thể người trưởng thành chứa xấp xỉ 100 000 tỉ tế bào, tất cả tế bào đều xuất phát từ một tế bào đầu tiên - tế bào trứng được thụ tinh. Ở người trưởng thành, thường xuyên có một số lượng rất lớn tế bào tiếp tục phân chia thay thế các tế bào chết đi. Trước khi phân chia, tế bào sẽ tăng trưởng về kích thước, nhân đôi nhiễm sắc thể của nó và phân tách nhiễm sắc thể để phân phối chính xác cho hai tế bào con. Những quá trình khác nhau này được phối hợp trong chu trình tế bào.

Giải Nobel trong sinh lý học hay y học năm nay là những khám phá mang tính nền tảng liên quan tới sự điều hòa chu trình tế bào. Những người được giải đã xác định các phân tử then chốt điều hòa chu trình tế bào ở tất cả các cơ thể eukaryotic, bao gồm nấm, thực vật, động vật và người. Những khám phá có tính nguyên tắc này đã để lại một tác động lớn trên mọi bình diện tăng trưởng của tế bào. Những sai sót trong điều hòa chu trình tế bào có thể dẫn tới những loại biến đổi nhiễm sắc thể quan sát thấy ở các tế bào ung thư. Điều này có lẽ trong một thời gian dài mở ra những khả năng mới trong điều trị ung thư.

Leland Hartwell (sinh năm 1939), Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, USA, được nhận giải vì công khám phá ra một dòng gene chuyên biệt điều hòa chu trình tế bào. Một trong số gen này gọi là "mở đầu" được nhận thấy là đóng vai trò trung tâm trong kiểm soát bước đầu tiên của mỗi chu trình tế bào. Hartwell cũng đưa ra khái niệm "checkpoint" (điểm kiểm tra), một trợ giúp có giá trị để hiểu thấu chu trình tế bào.

Paul Nurse (sinh năm 1949), Imperial Cancer Research Fund, London, đã xác định, tạo dòng và biểu hiện bằng phương pháp di truyền phân tử, một trong những yếu tố điều hòa then chốt của chu trình tế bào, CDK (cyclin phụ thuộc vào kinase). Ông đã cho thấy chức năng của CDK được bảo tồn một cách cao độ trong suốt quá trình tiến hóa. CDK điều chỉnh tế bào xuyên suốt chu trình tế bào bằng cách biến đổi (phosphoryl hóa) các phân tử protein khác.

Timothy Hunt (sinh năm 1943), Imperial Cancer Research Fund, London, được trao giải vì công khám phá ra các cyclin, những protein điều hòa chức năng CDK. Ông đã cho thấy số cyclin suy giảm có tính chu kì trong mỗi lần phân bào, cơ chế được hoàn thiện giữ một tầm quan trọng cơ bản trong kiểm soát chu trình tế bào.

Một nghìn tỉ tế bào trong một gram mô

Những tế bào cất giữ các nhiễm sắc thể trong nhân và phân tách nhiễm sắc thể tính từ giai đoạn nghỉ ngơi của tế bào, được gọi là tế bào eukaryotic, xuất hiện cách đây khoảng hai tỉ năm. Các tổ chức sống chứa đựng những tế bào như thế có thể là đơn bào như nấm và amip, có thể là đa bào như động vật và thực vật. Cơ thể người chứa đựng một số lượng rất lớn tế bào, trung bình vào cỡ một nghìn tỉ tế bào trong một gram mô. Mỗi nhân tế bào chứa đựng toàn bộ nguyên liệu di truyền (DNA) của chúng ta, nằm trên 46 nhiễm sắc thể (23 cặp nhiễm sắc thể).

Tế bào đã nổi tiếng hơn một trăm năm qua nhờ sự nhân lên của tế bào thông qua phân bào. Tuy nhiên điều đó chỉ diễn ra suốt hai thập kỉ cuối [thế kỉ XX ] khi mà đã bắt đầu có khả năng xác định các cơ chế phân tử điều hòa chu trình tế bào nhờ đó tế bào phân chia. Những cơ chế mang tính nguyên tắc này được bảo tồn cao độ xuyên suốt tiến hóa và vận hành cùng một kiểu ở tất cả cơ thể nhân chuẩn.

Các giai đoạn của chu trình tế bào

Chu trình tế bào bao gồm nhiều phase (giai đoạn). Ở pha đầu tiên ( G1 ), tế bào tăng trưởng và bắt đầu lớn lên. Khi đã đạt đến một kích cỡ nào đó, tế bào bước vào phase kế tiếp ( S ), trong đó diễn ra sự tổng hợp DNA. Tế bào nhân đôi nguyên liệu di truyền của nó (sao chép DNA) và một bản sao của mỗi nhiễm sắc thể được hình thành. Trong suốt phase tiếp theo ( G2 ), tế bào kiểm tra sự sao chép DNA đã hoàn tất chưa và chuẩn bị cho sự phân bào. Các nhiễm sắc thể được phân tách ( Nguyên phân, M ) và tế bào chia đôi thành hai tế bào con. Thông qua cơ chế này các tế bao con nhận một loạt nhiễm sắc thể xác định. Sau khi phân bào,tế bào quay trở lại pha G1 và chu trình tế bào được hoàn tất.

Diễn tiến của chu trình tế bào khác nhau giữa những loại tế bào khác nhau. Ở hầu hết tế bào động vật có vú, chu trình tế bào dao động giữa 10 và 30 giờ đồng hồ. Những tế bào nào ở pha G1 luôn luôn không tiếp tục chu trình. Thay vào đó, chúng thoát khỏi chu trình tế bào và bước vào giai đoạn nghỉ (G0).

Kiểm soát chu trình tế bào

Đối với tất cả cơ thể sống eukaryotic điều đó tối quan trọng bởi sự khác nhau giữa các phase trong chu trình tế bào cần phải được phối hợp một cách chính xác. Các phase phải diễn ra theo một trật tự nhất định, và một phase phải được hoàn tất trước khi phase kế tiếp có thể bắt đầu. Những sai sót trong sự phối hợp này có thể dẫn tới các biến đổi nhiễm sắc thể. Các nhiễm sắc thể hay một phần của các nhiễm sắc thể có thể bị mất đi, sắp xếp lại hoặc phân phối không đồng đều giữa hai tế bào con. Loại biến đổi nhiễm sắc thể này hay thấy ở tế bào ung thư.

Hiểu thấu chu trình tế bào bằng cách nào được kiểm soát là điều quan trọng mang tính trung tâm trong các lĩnh vực của sinh học và y học. Những người được giải Nobel năm nay đã thực hiện các khám phá mang tính nền tảng ở mức độ phân tử bằng cách nào tế bào được điều chỉnh từ một phase đến một pha kế tiếp trong chu trình tế bào.

Các gene chu trình tế bào trong tế bào nấm

Leland Hartwell đã nhận thấy khả năng có thể nghiên cứu chu trình tế bào bằng phương pháp di truyền học vào cuối những năm 1960. Ông đã sử dụng nấm men bánh mì, Saccharomyces cerevisiae, như một mô hình hệ thống, loại nấm đã được cải tiến rất phù hợp cho những nghiên cứu chu trình tế bào. Trong loạt thí nghiệm cừ khôi nhất vào 1970-1971, ông đã phân tích các tế bào nấm men trong đó các gene kiểm soát chu trình tế bào đã được biến đổi (bị đột biến). Bằng phương pháp này, ông đã thành công khi xác định hơn một trăm gene biệt hóa có dính dáng tới kiểm soát chu trình tế bào, ông gọi là các gene CDC ( các gene chu trình phân bào). Một trong những gene này, được Hartwell thiết kế là CDC28, kiểm soát bước đầu tiên trong tiến trình, phase G1 của chu trình tế bào, và vì thế ông đã gọi là "mở đầu".

Hơn nữa, Hartwell đã nghiên cứu tính mẫn cảm của tế bào nấm men khi chiếu xạ. Nền tảng phát hiện của ông là đưa ra khái niệm checkpoint (điểm kiểm tra), cái khái niệm có nghĩa chu trình tế bào bị dừng lại khi DNA bị hư hỏng. Mục đích của điều này là trợ cấp thời gian để sửa sai DNA trước khi tế bào tiếp tục phase kế tiếp của chu trình. Later Hartwell cũng đã mở rộng khái niệm checkpoint nhằm bao gồm luôn kiểm soát tính chắc chắn một trật tự nhất định giữa các phase của chu trình tế bào.

Một nguyên lí chung

Paul Nurse đã tiếp bước Hartwell sử dụng phương pháp di truyền trong các nghiên cứu chu trình tế bào. Ông đã sử dụng một loại nấm khác, Schizosaccharomyces pombe, như một mô hình cơ thể. Loại nấm này chỉ có họ hàng xa với nấm men bánh mì, kể từ lúc chúng tách nhau ra trong tiến hóa cách đây hơn một tỉ năm.

Vào giữa thập niên 1970, Paul Nurse đã khám phá ra gene cdc2 ở S.pombe. Ông đã chứng minh gene này giữ chức năng then chốt trong kiểm soát sự phân bào (sự chuyển từ G2 sang M). Lâu sau đó ông nhận ra cdc2 giữ chức năng cơ bản hơn nhiều. cdc2 xác định gene "mở đầu" mà trước đó Hartwell đã xác định ở nấm men bánh mì, kiểm soát sự chuyển từ G1 sang S.

Từ đó gene cdc2 này được phát hiện ra là điều hòa các phase khác nhau của chu trình tế bào.Vào năm 1987, Paul Nurse đã phân tích các gene tương ứng ở người, ít lâu sau đó đưa ra tên gọi CDK1 (cyclin phụ thuộc kinase 1). Gene này mã hóa một protein mà là thành viên của họ cyclin phụ thuộc kinase, CDK. Nurse nhận ra sự kích hoạt của CDK phụ thuộc vào sự phosphoryl hóa thuận nghịch, ví dụ các nhóm phosphate liên kết hoặc tách khỏi protein. Dựa trên những phát hiện cơ bản này, một nửa tá CDK đã được tìm thấy ở người.

Sự khám phá ra cyclin đầu tiên

Tim Hunt khám phá ra cyclin đầu tiên vào những năm đầu 1980. Cyclin là protein được hình thành và suy biến suốt mỗi chu trình tế bào. Chúng có tên gọi là cyclin vì mức độ các protein này biến đổi có tính chu kì trong suốt chu trình tế bào. Cyclin bám vào phân tử CDK, do đó điều hòa hoạt động CDK và chọn lựa protein để phosphoryl hóa.

Sự khám phá cyclin, bằng cách sử dụng nhím biển, Arbacia, như một mô hình hệ thống, là kết quả phát hiện của Hunt rằng protein này bị thoái biến có tính chu kì trong chu trình tế bào. Sau đó Tim Hunt đã khám phá ra các cyclin ở những loài khác và ông cũng nhận ra các cyclin được bảo tồn xuyên suốt tiến hóa. Hiện nay đã có khoảng 10 cylcin khác nhau được tìm thấy ở người.

Động cơ và hộp số của chu trình tế bào

Ba người nhận giải Nobel năm nay đã khám phá ra các cơ chế điều hòa chu trình tế bào. Số lượng phân tử CDK không thay đổi trong suốt chu trình tế bào, nhưng những hoạt động của chúng lại thay đổi do sự điều hòa chức năng của cyclin. CDK và cyclin cùng nhau điều chỉnh tế bào từ một phase của chu trình tế bào sang phase kế tiếp. Các phân tử CDK có thể so sánh với động cơ và cyclin với hộp số hoặc cỗ máy sẽ chạy vào giai đoạn nghỉ hoặc điều chỉnh tế bào bước vào chu trình tế bào.

Ảnh hưởng cực lớn của những khám phá

Hầu hết các nghiên cứu trong lĩnh vực y sinh học sẽ có lợi từ những khám phá này, bởi dẫn tới kết quả có thể mở rộng khả năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Nhựng khám phá này khá quan trọng để thấu hiểu những phát triển nhiễm sắc thể mất ổn định ở các tế bào ung thư, ví dụ những phần nào của nhiễm sắc thể bị sắp xếp lại, mất đi hoặc phân phối không đều giữa hai tế bào con. Điều đó tương tự những biến đổi nhiễm sắc thể kiểu như thế là kết quả của sự kiểm soát chu trình tế bào thiếu sót. Điều đó cho thấy các gene mã hóa cho CDK và cyclin có thể có chức năng như oncogene (gene ung thư). Các phân tử CDK và cyclin cũng phối hợp với những sản phẩm của gene ức chế khối u (ví dụ p53 và Rb) trong suốt chu trình tế bào.

Những phát hiện trong chu trình tế bào đã được sử dụng để chẩn đoán khối u. Mức độ gia tăng phân tử CDK và cyclin đôi khi được tìm thấy ở các khối u, chẳng hạn ung thư vú và u não. Những khám phá này có lẽ trong thời gian dài cũng mở ra những nguyên lí mới cho liệu pháp ung thư. Bây giờ đã có những thử nghiệm lâm sàng trong tiến trình sử dụng chất ức chế phân tử CDK.

Xem thêm