Các estrogen

Từ Thư viện Khoa học VLOS
Bước tới: chuyển hướng, tìm kiếm

Tổng hợp, vận chuyển và trao đổi estrogen

1. Tổng hợp các estrogen:

Các estrogen tự nhiên trong cơ thể bao gồm 17beta-estradiol (E2), estrone (E1) và estriol (E3), tất cả đều là dẫn chất của cholesterol. Sau khi kết hợp với các lipoprotein receptor, cholesterol được các tế bào tổng hợp steriod thu nhận, dự trữ và tổng hợp steroid. Quá trình vận chuyển nội bào được thực hiện bởi các protein vận chyển. Các steroid khác nhau được tạo thành do quá trình biến đổi làm giảm số nguyên tử Carbon của cholesterol từ 27 xuống 18. Hạn chế tốc độ tổng hợp steroid được thực hiện trong giai đoạn vận chuyển cholesterol từ tế bào chất vào màng trong ty thể (nơi các enzyme P450 sẽ xúc tác cho quá trình cắt chuỗi bên của cholesterol). Protein điều hòa quá trình vận chuyển steroid là một protein không thể thiếu. Sự thay đổi protein này do đột biến làm thay đổi nghiêm trọng quá trình tổng hợp steroid và có khả năng gây chết.

Biến đổi các androgen thành estrogen (aromatization) là bước biến đổi cuối cùng và được xúc tác bởi phức hợp enzyme P450 aromatase monooxygenase (có mặt trong hệ thống lưới nội nguyên sinh và thực hiện chức năng "cắt" nhóm methyl (demethylase). Estrone (E1) được tạo thành từ androstenedion và estradiol (E2) được tạo thành từ testosterone sau phản ứng tạo nhóm OH (hydroxylation) từ các tiền chất tương ứng. Bước cuối cùng của phản ứng này không cần enzyme.

2. Estrogen trong cơ thể hay estrogen nội sinh:

Estradiol được các tế bào thuộc lớp màng (theca cells) và các tế bào hạt (granulosa cells) của của nang trứng và thể vàng tiết ra. Theo "thuyết hai tế bào", các theca cells tiết androgen sau đó androgen được các granulosa cell biến đổi tạo estrogen. Tuy nhiên, có nhiều bằng chứng cho thấy cả hai loại tế bào trên đều có khả năng tổng hợp cả androgen và estrogen. Estrone và estriol được tạo từ estradiol (quá trình này sảy ra ở gan).

Quá trình biến đổi androgen thành estrogen còn được thấy ở cơ, mô mỡ, mô thần kinh và các tế bào kẽ (Leydig cells) của dịch hoàn. Trong thời gian mang thai, estriol được hình thành từ hydroxyandrostenedion trong các tế bào đa nhân của lá phôi. Hydroxyandrostenedion được hình thành từ 16alpha-hydroxyepiandrosterone sulfate do gan của bào thai sản xuất sau đó làm mất nhóm sulfua tại nhau thai. 16alpha-hydroxyepiandrosterone sulfate hình thành từ dehydroepiandrosterone sulfate do tuyến thượng thận của bào thai sản sinh ra. Sự kết hợp của tuyến thượng thận, gan bào thai với nhau thai được coi là đơn vị "nhau - thai" trong quá trình tổng hợp steroid.

Dậy thì ở các bé gái được khởi đầu bằng sự tăng ở nhịp độ tiết gonadotropin về đêm dẫn đến nồng độ estradiol tăng trong máu tới 15-35 picogram/ml. Trong chu kỳ kinh nguyệt, quá trình tiết estradiol cũng biến đổi, tốc độ tiết và nồng độ trong máu cao nhất trước giai đoạn rụng trứng và thấp nhất trong thời điểm trước khi có kinh. Sự vắng mặt các nang trứng ở thời điểm trước và sau khi mãn kinh làm giảm quá trình sản xuất estradiol của buồng trứng và làm thay đổi nồng độ của hormon trong máu. Ở thời kỳ hậu mãn kinh, nồng độ estradiol trong máu thường ở mức thấp hơn 20pg/ml và hầu hết lượng estradiol này được tạo ra từ quá trình biến dổi testosterone ở bên ngoài tuyến sinh dục. Estrone là estrogen chủ đạo trong giai đoạn này. Quá trình tạo estrogen ở giai đoạn sau mãn kinh phụ thuộc vào tuổi, cân nặng của cơ thể.

Hiện nay những hiểu biết về các yếu tố ảnh hưởng đến tổng hợp estrogen trong giai đoạn hậu mãn kinh chưa nhiều (trong độ tuổi sinh đẻ, quá trình này chịu tác dụng của gonadotropin). Các gene đáp ứng kích thích của hormon kích thích noãn bao (follicle-stimulating hormone; FSH) ảnh hưởng đến hoạt động của các enzyme tác động vào quá trình tổng hợp steroid. Cơ chế điều khiển này chịu tác động của các yếu tố cận hormone (paracrine factors). Yếu tố sinh trưởng tương tự insulin (IGF) là một ví dụ điển hình cho sự tác động này vì IGF-1 "tạo thuận lợi" cho FSH phát huy tác dụng kích thích nang trứng phát triển hay các yếu tố phát triển có nguồn gốc tế bào hạt cũng ảnh hường đến tác dụng của FSH. mRNA của androgen receptor trong các tế bào hạt của nang trứng bị ảnh hưởng ức chế (down-regulated) bởi FSH. Đây là một khâu trong cơ chế xác định nang trứng nào sẽ đóng vai trò chủ đạo tiết estrogen trong một chu kỳ kinh nguyệt. Ở các mô ngoài buồng trứng, sự sản xuất các estrogen và quá trình biến đổi chúng phụ thuộc vào hoạt động của các enzyme tại cơ quan đó. Tính đa hình của những gene mã hóa cho các enzyme tham gia tổng hợp và biến đổi steroid ảnh hưởng đến sản xuất những hormon này. Việc nghiên cứu tính đa hình của những gene này có ý nghĩa lớn trong nghiên cứu ung thư phụ thuộc estrogen hay trong liệu pháp thay thế estrgen (nhằm xác định tính thích hợp của các phương pháp điều trị cho từng bệnh nhân).

3. Vận chuyển và trao đổi estrogen

Trong máu, estradiol kết hợp (thuận nghịch) vơi beta-globulin và có ái lực thấp hơn với albumin. Khoảng 2-3% estrogen ở dạng tự do trong máu. Các estrogen được kết hợp với gốc sulfua thông qua 3'-phosphoadenine-5'phosphosulfate hay ở dạng liên kết với glucuronic acid. Các chất liên kết này được thải qua nước tiểu, dịch mật hay được biến đổi bởi các vi khuẩn đường ruột. Sản phẩm biến đổi được tái hấp thu qua hệ thống tuần hoàn ruột-gan.

Estrogen cũng có thể được gắn thêm các nhóm -OH(hydroxylation) và methyl hóa (thêm gốc -CH3) để tạo thành catechol và methoxylated estrogen, 4-hydroxyestrogens và 16alpha-hydroxyestrogen (catechol estrogen). Trong số những chất này, 16alpha-hydroxyestradiol được cho là có tính gây ung thư. 2- và 4-hydroxyestrogens có thể được methyl hóa bởi catechol O-methyltransferase. Catechol estrogen kết hợp với các estrogen receptor và thể hiện hoạt tính yếu của estrogen ở động vật và có thể ức chế catechol O-methyltransferase tại các synap thần kinh. Thêm vào đó, catechol estrogen có thể tiếp tục tham gia vào chu trình oxy hóa (redox cycling). Các gốc tự do sinh ra trong quá trình biến đổi các estrogen có thể can thiệp vào DNA, chính vì vậy estrogen có thể được cho là có khả năng gây hại cho DNA.

Dạng ester của estrogen có thể được tổng hợp tại các mô khác nhau (đặc biệt là mô mỡ), trong máu. Khoảng dưới 10% estradiol trong máu kết hợp với lipoprotein (chủ yếu là các lipoprotein mật độ cao) nhưng cũng có thể chuyến sang dạng kết hợp với lipoprotein mật độ thấp qua cơ chế vận chuyển chưa được biết rõ. Các ester của estrogen có tính bền vững cao hơn các estrogen tự do và được thải trừ chậm hơn.

Cơ chế tác động của estrogen

Tác động của estrogen được xác định bởi các yếu tố cấu trúc phân tử estrogen, cấu hình receptor, đặc tính của các promoter cho các gene đích, sự cân bằng giữa các yếu tốc kích thích hay yếu tố hợp đồng (coactivators) va các yếu tố ức chế (coepressors).

1. Kết hợp estrogen-estrogen receptor

Estrogen receptor kết hợp lỏng lẻo với protein liên kết receptor nằm trong tế bào chất. Các protein này đóng vai trò như những chaperon (giữa ổn định receptor và tạo điều kiện để protein receptor định hình cấu trúc xoắn nhưng không ảnh hưởng đến cấu trúc của receptor) đồng thời có tác dụng "che" vị trí kết hợp với DNA (DNA binding domain) của receptor. Những protein liên kết receptor khác có khả năng tác dụng đến các cơ chế truyền tín hiệu. Vị trí cụ thể của các estrogen receptor cũng như của các steroid hormone receptor vẫn chưa được biết rõ hoàn toàn. Các receptor có thể được phân bố đều trong tế bào chất.

Estrogen tự do sau khi xâm nhập vào tế bào sẽ kết hợp với vị trí kết hợp cơ chất trên receptor làm cho receptor tách khỏi chaperone protein. Phức hợp estrogen-receptor di chuyển vào nhân tế bào. Tại nhân, phức hợp này kết hợp với chuỗi DNA đặc hiệu được gọi là yếu tố đáp ứng estrogen (estrogen-respond elements) đồng thời kết hợp với các yếu tố hoạt hóa (coactivator) hoặc yếu tố ức chế (repressor). Cơ chế giúp cho phức hợp estrogen-receptor đến và kết hợp được với DNA trong nhân vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, người ta đã biết rằng protein trong tế bào chất có tên caveolin-1 có tác dụng kích thích quá trình di chuyển thông qua tác động trực tiếp đến receptor.

Estrogen cũng có thể ảnh hưởng đến các quá trình dịch mã của các gene không mang yếu tố đáp ứng estrogen bằng cách tác động thông qua các yếu tố dịch mã khác. Estrogen receptor còn có khả năng tương tác với yếu tố nhân kappaB.

2. Estrogen receptor alpha và beta

Estrogen receptor là thành viên của liên nhóm cơ quan thụ cảm nhân và có một số cấu trúc chức năng. Vị trí kết hợp DNA (DNA-binding domain) mang hai ngón tay kẽm (zinc finger) tham gia vào quá trình kết hợp của receptor. Vị trí kết hợp cơ chất (ligand-binding domain) chứa nhiều bộ amino acid khác nhau có tác dụng kết hợp với các cơ chất khác nhau và có khả năng tương tác với các protein điều hòa. N-tereminal domain thay đổi ở mức độ cao tương tác trực tiếp với các yếu tố trong bộ máy dịch mã. C-terminal domain có tác dụng trong quá trình biến đổi của receptor.

Hai estrogen receptor và một số dạng biến đổi của chúng đã được xác định. Estrogen receptor alpha (hay receptor cổ điển) được nghiên cứu từ năm 1986 còn dạng kia, receptor beta, mới được phát hiện gần đây. Hai receptor này khác nhau về cấu trúc và vị trí các gene mã hóa cho chúng. Ở người, gene mã hóa của receptor alpha nằm trên NST số 6 còn gene mã hóa receptor beta nằm trên NST 14.

Hai receptor có DNA-binding domain tương tự nhau nhưng nhìn chung có tính tương đồng thấp. Sự khác nhau được thể hiện rõ ở vị trí kết hợp cơ chất (ligand-binding domain), chỉ có 57% số amino acid trong phần cấu trúc này giống nhau. Từ đặc điểm khác nhau này ta có thể dễ dàng nhận thấy mỗi loại receptor có ái lực (hay khả năng kết hợp) khác nhau đối với những cơ chất khác nhau. Ví dụ, 17 alpha estradiol và estrone có ái lực cao với receptor alpha trong khi hai phytoestrogen là genistein và coumestrol lại có ái lực cao hơn với receptor beta.

Hai receptor còn khác nhau ở sự phân bố. Các tế bào hạt trong noãn bao và các tế bào sinh dục đang phát triển mang chủ yếu receptor beta. Ở các cơ quan không phải là cơ quan đích "truyền thống" của estrogen như thận, niêm mạc ruột, phổi, tủy xương, tế bào nội mạc huyết quản, tuyến tiền liệt, receptor beta cũng chiếm da số. Ngược lại, tế bào biểu mô tử cung, tế bào ung thư vú... lại mang chủ yếu receptor alpha.

Đàn ông thiếu hụt estrogen receptor giảm khả năng sinh sản và bị loãng xương trầm trọng. Chuột nhắt đực và cái bất hoạt gene mã hóa receptor alpha đều không có khả năng sinh sản, mật độ xương đùi giảm. Chuột nhắt cái bất hoạt gene mã hóa receptor beta cũng không có khả năng sinh sản. Chuột đực bất hoạt gene này bị phì đại tuyến tiền liệt, không tích mỡ bụng. Nếu hai gene mã hóa cho hai receptor trên đều bất hoạt, cơ thể sẽ có biểu hiện giống trường hợp gene của receptor alpha bất hoạt (vô sinh, buồng trứng có cấu trúc ống tương tự ống sinh tinh trong dịch hoàn ...)

3. Các cơ chất tác động chọn lọc

Các cơ chất tác dụng chọn lọc (selective receptor modulators) là thuật ngữ dùng để chỉ các cơ chất không phải là steroid. Chúng có thể là các chế phẩm trị liệu, các hợp chất trong thực phẩm... Đối với phụ nữ mãn kinh sử dụng với các bệnh phụ thuộc estrogen, sự thay thế (bổ sung estrogen) có thể làm phát sinh hoặc gây trầm trọng thêm một số bệnh như ung thư vú, ung thư tử cung, bệnh tim mạch nhưng lại hạn chế được loãng xương, đảm bảo một số cơ chế trong hoạt động của não bộ...

Ví dụ: tamoxifen (chất dùng trong điều trị ung thư vú) có hoạt tính kháng estrogen tại mô vú nhưng có khả năng bắt chước estrogen ở tử cung nên lại là chất nguy cơ cho ung thư tử cung. Raloxifen có tác dụng giống estrogen làm tăng mật độ xương, ảnh hưởng đến mỡ huyết nhưng không phát huy tác dụng với tuyến vú và tử cung...

Chính vì thế việc chọn các loại dược phẩm/chế phẩm có tác động chọn lọc theo cơ quan, theo tỷ lệ tác động đến các cơ quan, theo thời kỳ tác động, theo thời gian tác động rất có ý nghĩa trong điều trị các bệnh phụ thuộc estrogen. Một trong những tiêu chuẩn để "duyệt" các chế phẩm tác động chọn lọc là rêcptor đích của nó (estrogen receptor alpha hay beta hay cả hai...).

4. Các yếu tố tác dụng hiệp đồng

Các receptor tương tác với nhiều protein điều hòa trong khoảng trung gian giữa receptor đã được hoạt hóa và bộ máy sao mã. Sự lắp ráp của các yếu tố khác nhau như protein kết hợp với hộp TATA (TATA-box-binding protein) và các yếu tố liên quan khác là bước cần thiết cho hoạt động của RNA polymerase II. Ngược lại, các protein điều hòa receptor tương tác với phân tử receptor để tạo khả năng sao mã. Tóm lại, để estrogen phát huy tác dụng cần các thành phần: Receptor, yếu tố hiệp đồng tác động, yếu tố ức chế, yếu tố sao mã. Trong các yếu tố trên, potein tác dụng hiệp đồng với receptor có kích thước 160 kD (160-kD steroid- receptor coactivator protein) và protein kết hợp với yếu tố đáp ứng AMP vòng (p300-cyclic AMP response-element-binding protein) đóng vai trò quan trọng. Các protein kết hợp/tác động đến các chất khác (có cấu trúc/tác dụng) của estrogen hay ngược với estrogen sẽ quyết định hay ít nhất là có ảnh hưởng đến tác động chọn lọc (đã nói ở mục trên) của các chất này.

Ảnh hưởng hay tác động của estrogen

Liên kết đến đây