Nuclear receptors

Từ Thư viện Khoa học VLOS
Bước tới: chuyển hướng, tìm kiếm

Bài viết đang được bổ sung và sửa đổi!

Định nghĩa

Nuclear receptors (NRs) bao gồm các cơ quan thụ cảm nằm trong tế bào chất có khả năng gắn với các cơ chất sau khi cơ chất qua được lớp màng lipoprotein của tế bào (lipophilic ligands). Phức hợp receptor-ligand di chuyển vào nhân tế bào và tương tác với DNA dẫn đến sự biểu hiện của các gene đích (target genes) ứng với mỗi loại cơ chất. Vì tác động cuối cùng quyết định ảnh hưởng của hormon chỉ được thực hiện khi phức hợp receptor-ligand tương tác với DNA nằm trong nhân nên nhóm các cơ quan thụ cảm loại này được gọi là các nuclear receptor (NRs). NRs được coi là các yếu tố sao mã phụ thuộc cơ chất (ligand-mediated transcription factors).

Phân loại nuclear receptors

Đến nay, hơm 100 NRs đã được xác định và thuộc các nhóm sau:

Nhóm 1: Bao gồm các receptor phụ thuộc cơ chất và có hai cấu phần protein giống nhau (homodimer) như hầu hết các steroid hormone receptor.

Nhóm 2: Bao gồm các receptor phụ thuộc cơ chất nhưng có thể có hai cấu phần protein giống nhau (homodimer) hoặc khác nhau (heterodimer) như retinoid X receptor (RXR), thyroid receptor (TR), vitamin D receptor (VDR).

Nhóm 3: Gồm các receptor mà cơ chất của chúng chưa được xác định hay các receptor "mồ côi" (orphan receptors).

Cơ chế tác dụng

NR của các steroid hormon trong tế bào ở trạng thái kết hợp với các heat-shock protein (hsp). Hsp có tác dụng duy trì receptor ở trạng thái không hoạt động. Khi có sự hiện diện của cơ chất (là các hormon tương ứng hay các chất tương tự hormon), cơ chất sẽ gắn với receptor làm cho hsp được giải phóng. Phức hợp receptor-ligand qua màng nhân vào tương tác với DNA thông qua vị trí kết hợp với DNA (DNA binding domain)của receptor và yếu tố đáp ứng với hormon (hormone response element; HRE) trên DNA và đóng vai trò yếu tố khởi sự (promoter)cho quá trình sao mã tổng hợp mRNA. mRNA xúc tiến cho quá trình tổng hợp các protein đặc hiệu cho mỗi hormon tại tế bào chất với sự tham gia của bộ máy tổng hợp protein tế bào.

Các NRs đóng vai trò quan trọng trong các quá trình sinh lý tế bào cũng như quá trình bệnh lý bao gồm ung thư, rối loạn trao đổi chất, rối loạn nội tiết, bệnh tim.

Một số đặc điểm cấu trúc

Tất cả các NRs có vị trí kết hợp với cơ chất (ligand-binding domain) và vị trí kết hợp với DNA (DNA-binding domain).
Cấu trúc của nuclear receptor
Một số NR còn có vị trí amino-terminal activation function (AF1) có tác dụng hoạt hóa quá trình sao mã khi phức hợn ligand-receptor gắn với DNA qua DNA-binding domain..
Minh họa các đoạn cấu trúc của nuclear receptor
Vị trí kết hợp cơ chất (ligand-binding domain; LBD) còn có yếu tố hoạt hóa AF2 trên bề mặt kỵ nước của nó. AF2 có tác dụng như vị trí lắp ghép của LBD với các protein khác tham gia vào quá trình tác động của cơ chất (coregulator proteins hay các coactivator). Các coactivator, thông qua bộ máy sao mã, có khả năng tổ chức lại các sợi nhiễm sắc (NRs không thể tác động đến các gene cấu trúc nếu NST ở trạng thái khối - condensed chromatin).
Chromatin và quá trình dịch mã
Cấu trúc được chú ý nhất của LBD có khả năng kết hợp với DNA nằm tại đầu carboxy (carboxy-terminal helix) hoạt động như một công tắc phân tử (molecular switch) tạo thành một mặt cấu trúc của AF2 bằng cách gắn với helices 3 &11 khi có sự hiện diện của hormon hay chất tương tự hormon. Mặt cấu trúc còn lại của AF2 do các helices khác tạo thành (các helice có thể khác nhau cho từng loại receptor: ở estrogen receptor alpha & beta là các helices 3-5; ở X receptor là 3-4...). Những chất có tác dụng đối kháng với hormon (ví dụ tamoxifen dùng trong điều trị ung thư vú) sẽ ngăn cản và che khuất AF2 bằng một chuỗi bên khổng lồ nhô về phía bề mặt của AF2, chiếm mất chỗ của helix 12 và ngăn các yếu tố hiệp đồng tác dụng (các coactivator) gắn với LBD..
LBD là chuỗi xoắn gồm 12 helice; act là ký hiệu của yếu tố hiệp đồng tác dụng (coactivator)
Bề mặt của AF2 điều phối tính đặc hiệu của NR thông qua việc huy động các yếu tố hiệp đồng khác nhau cho các NR khác nhau dẫn đến những biểu hiện khác nhau tại mô đích (target tissue)..
a)NR Apo-LBD (LBD không kết hợp với cơ chất; b)Holo-LBD (LBD kết hợp với cơ chất

Helix 12 là cấu trúc có tác dụng nối giữa cơ chất (ligand) và các coactivator nhưng cơ chế tác dụng của có trong quá trình gắn kết để phức hợp ligand-receptor gắn với DNA vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Nghiên cứu ứng dụng

NRs hiện được quan tâm trong nhiều lĩnh vực y sinh học để tìm hiểu nguyên nhân và phương pháp điều trị bệnh. Nghiên cứu các loại cơ chất (hay dược phẩm) có đặc tính tương tự hormon (các angonist) ở loại mô này nhưng kháng cùng hormon loại hormon đó (các antagonist) ở mô bào khác được gọi là các chất tác động có chọn lọc đối với nuclear receptor (selective nuclear receptor modulators) nhằm mục đích điều trị những bệnh phụ thuộc hormon như ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, rối loạn trao đổi chất....là một trong nhiều ứng dụng từ những hiểu biết về NRs.

Tài liệu tham khảo

1. Charles et al.(2001) Cloning Gene Expression and Protein Purification. Oxford University Press pp.140-147

2. Kendall et al. (2005) Ligand control of coregulator recruitment to nuclear receptors. Annu.Rev.Physiol. Vol.67.pp309-333

3. http://nrr.georgetown.edu

Nguyễn Bá Tiếp

Liên kết đến đây